降压药一针管半年，慢性病以后还用吃药吗？
高血压、高脂血症、糖尿病等常见慢性病已被长期验证和非常成熟的药物，这意味着新药将面临更大的竞争，适用群体更小，对疗效和安全性的审查也将更加严格。
7月20日，《新英格兰医学杂志》发布了新药一期临床试验结果，业界认为可能成为高血压管理和治疗史上的新里程碑。
如果成功，来自生物制药公司Alnylam的基因治疗药物zilebesiran将提供一种有效的治疗方法，每半年给药一次，帮助高血压患者实现持续的血压控制。
世界上有超过10亿高血压患者。由于现阶段需要每天服用降压药，患者依从性不足一直是影响全球血压控制率的重要因素。中国约有2.45亿高血压患者，是世界上高血压患者*多的国家，但血压控制率只有15%左右，农村可能不到6%，远低于美国61%。
面对如此广阔的市场，这篇文章一经发表，制药巨头罗氏就迅速跟进。7月24日，他与艾伦·拉姆共同宣布，他将就降压药达成合作，预付款3.1亿美元，潜在交流总额28亿美元。两家公司共同负责美国的发展和商业化，而罗氏则负责海外的推广。
但与此同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈振月告诉“医学界”，我们应该冷静地看待与血压相关的**生物药物的应用前景。随着基因疗法开始进入慢性病领域，“它是否会比临床降压药带来更多的净效益？”在长期制剂疗效期间，是否有毒副作用解毒机制？还有很多问题需要回答。”
半年一针治疗高血压
zilebesiran是一种小核酸药物，也是迄今为止*成熟的基因疗法之一。它能准确实现体内“基因沉默”，关闭致病基因翻译成蛋白质的过程。
具体到高血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(升压调节系统，RAAS）它是高血压发生和发展的关键机制之一。其中，血管紧张素具有升压作用，而zilebesiran则瞄准其前体血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）基因翻译过程从源头阻断血管紧张素的产生。
“这是一个经典的高血压靶点。相关化学品已上市多年，但由于缺乏疾病认知、药物不良反应或费用，患者无论是多药联用还是单药治疗，都存在不服从现象；有些患者在血压控制良好的情况下，也会自行减少或停止用药，整体疾病控制率不足。”陈振月说。由于sirna药物半衰期长，“一针半年”，患者实际上没有机会调整用药，依从性确实会大大提高。
《新英格兰医学杂志》公布了该药Partaa、B、E三部分的临床试验结果包括107名患者。A队列患者的收缩压基线值为1300～165mmHg，随机分配到不同的zilebesiran剂量组或安慰剂，并随访24周。
结果表明，血清中血管紧张素原水平与给药剂量呈显著负相关。第8周，单次接受200毫克以上zilebesiran的患者收缩压和舒张压至少降低10毫米Hg和5毫米Hg，昼夜周期保持一致，持续24周。800毫克组的*终收缩压和舒张压降分别高达22.5毫米Hg和10.8mmHg。
B队列符合A队列的标准，研究人员考虑了生活方式的影响，发现低盐饮食和800毫克的zilebesiran比单独的低盐饮食有更强的降压效果。但在恢复高盐饮食后，药物的疗效就会减弱。
E队列被纳入联合用药。对于6周后收缩压至少保持在120毫米Hg的患者，研究人员在第8周给予传统降压药厄贝沙坦额外治疗，进一步实现更显著的降压疗效。
在安全方面，107名高血压患者中，有5名患者有轻微、短暂的注射反应。没有低血压、高钾血症或肾功能恶化。
“除了‘长期’可以提高药物依从性外，数据显示，该药物可以抑制血管紧张素I和II，或者可以弥补传统药物降压时的逃逸现象，增加降压范围。”陈振月说：“但临床研究的例子很少，治疗周期也很短。我们只能观察特定群体的短期疗效和安全性，不能证明不同群体的长期有效性、安全性和临床净效益。”
《美国心脏协会杂志》也在早些时候的评论中提到，目前的数据来自高血压1到2级的中年人，并排除了糖尿病患者。此外，运输载体的限制也限制了SiRNA疗法在高血压非肝靶点的使用。“只有更大规模的人群研究才能确定其安全性，特别是在高危亚洲人群中。”
据研究小组在论文中介绍，有两个关于zilebesiran的项目Ⅱ临床试验目前已进行。
基因疗法进入常见慢病领域
“我认为这反映了**医学期刊的特点——重视前沿突破和创新。过去，高血压治疗只有传统的化学物质，但现在生物制剂和基因治疗也来了。无论*终结果如何，它都是人类医学不断迭代和更新的重大发展之一。”陈振月说。
小核酸药物，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、mirna等。，被认为是小分子药物和抗体药物之后的第三波制药浪潮。小核酸药物通过碱基配对原理结合目标mrna，可以高精度沉默特定基因，已经发展到治疗各种疾病。
在中国，***的小核酸药物是诺西那生钠注射液。2016年12月23日获美国FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌萎缩。进入医保后，国内价格由近70万元/针降至3.3万元/针。
“理论上只要明确了致病基因，就能针对性设计药物，在基因翻译链上阻止疾病。”中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉“医学界”，早期的小核酸药物多集中在罕见遗传病领域，“它易于成药，药效持续长且不容易发生耐药。同时相比基因编辑技术，由于并未从源头改变DNA，即便出现安全问题也存在逆转可能。”
到了2020年，来自Alnylam/诺华的siRNA长效降脂药 Inclisiran获批上市，意味着小核酸药物正式进入常见慢病领域。相比需每日口服的他汀类药物，Inclisiran同样只要每半年一次给药，即可控制患者体内的低密度脂蛋白胆固醇水平。
在糖尿病领域，苏州瑞博生物的ASO药物RBD4988瞄准胰高血糖素受体，2022年初宣布两项II临床研究均达到主要终点，有望实现每两周给药一次。全球制药巨头葛兰素史克（GSK）也在今年初宣布，终止在细胞与基因治疗方向的研发投入，转向小核酸药物。2月1日，GSK正式启动ASO新药bepirovirsen治疗慢性乙肝III期临床，探索乙肝的“功能性治愈”。
截止目前，全球已有12款小核酸类药物获批上市，其市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，预计2024 年全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。
“但现阶段小核酸药物的主要问题包括递送系统和脱靶效应。如果剂量高了，可能会造成毒副作用。如何筛选到药效好又安全的药物，相应的技术平台专利，仅有的几家龙头公司保护得也比较好。”杨辉表示，“对慢病来说，由于疾病周期长，在哪个阶段*合适去干预也需要更多研究。”
另一方面，不仅仅是小核酸药物，创新药发展如火如荼，看似有了更多治疗选择，但也给临床医生的决策和规范治疗带来挑战。比如在降脂领域，目前除了传统的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂等，长效单抗和siRNA也都陆续进入临床。仍在研究管线上的，也还有号称“一针管终身”的碱基编辑疗法。
“尽管降胆固醇新药频出，但在目前各国心脑血管疾病相关防治指南中，他汀仍然作为一线推荐药物，是动脉粥样硬化防治的基石。”陈桢玥表示，“未来前沿治疗手段会越来越多，但方案选择不能仅靠医生主观认知和偏好，要以循证证据为支撑，安全达标，患者利益永远是第一位。”
对于Inclisiran来说，据陈桢玥介绍，在目前已上市的国家或地区推荐尚处于他汀之后，仅在他汀不耐受或不达标人群中，可以替代或联合使用。“或在超高危人群中，预估他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能达标的，可起始联合他汀、PCSK9抑制剂治疗。在一级预防人群中，预测长效降胆固醇药物可能占据先机，优势明显。”
这也是小核酸药物此前多集中在罕见病领域的原因之一。
“罕见遗传病里，单靶点致病基因的居多，便于小核酸药物成药，同时这些疾病往往也没有别的更好治疗方法。”杨辉说，“而常见病已经有经长期验证、非常成熟的药物，意味着新药将面临更大的竞争，适用群体更小，同时对疗效、安全性的审核也将更加严格。”
在陈桢玥看来，对于药物疗效曲线呈U 型的常见慢性病，无论是长效小核酸药物，还是未来可能问世的“**性”基因编辑，都不得不面临适应症分层更局限，给药剂量窗口更窄等一系列问题。
“长效降压治疗和长效降脂药不同。目前研究结果显示，胆固醇即使降到极低水平，至少在长达8年的观察中都没有出现安全性方面问题，但血压则完全不同。”陈桢玥说，“降压药1针管半年，患者如果在药效维持过程中发生了低血压怎么办？此外，血压本身也会因生活习惯改变、季节变化等有明显波动，如果是日用口服药可以及时调整剂量和品种，但长效制剂如何补救？”
糖尿病领域也是如此。这种潜在的低血压、低血糖风险给治疗带来了严重的安全性挑战。据报道，Alnylam为此研制了一种解毒剂Reversir，可与药物结合，在24小时内有效逆转siRNA活性。
“阻断剂本身是否安全？剂量如何掌控？效率又有多高？阻断后会不会导致血压反跳？这些都可能使得一个问题还没解决，又衍生出更多问题。指望用解毒剂来对冲药物不良反应，实则是让医生本来简单的临床决策变得愈发复杂。”
杨辉则进一步表示，尤其是像Alnylam这类小核酸研发龙头企业，想高效地关闭基因表达进行成药，技术上几乎不存在任何难点。“但有时候‘存在即合理’，人类对基因的认知还不透彻，看似是个致病基因，但关闭后是否会产生其他负面影响？基因编辑也面临这个问题，需要持谨慎态度。”
此外，基因疗法的定价并非完全基于研发成本，也会额外考虑其带来的社会效应。比如若患者使用老药的依从性不足，导致并发症后将额外产生多少医疗开销？新的疗法又能节约多少社会疾病负担支出？
以目前已在香港上市的siRNA药物Inclisiran为例，降血脂每年的治疗费用为4.6万元。而根据一项社区多中心研究数据，高血压患者目前常用的降压药，每年花费在约220美元至472美元不等。
陈桢玥表示，只要临床医生规范遵循指南，对患者进行充分的宣教和随访，现有的药物可以使绝大多数患者保持血压长期达标。“新疗法未来可能主打的就是依从性，以及极少数顽固性高血压患者。即便如此，在前述临床试验中，仍有一部分患者在基因疗法的基础上还联合了传统药物。这相当于仍需要每天给药。”
“每个疾病的特点不同，相应新药的前景也不能一概而论。作为临床医生，大家都乐于看到更多前沿疗法问世。但期间也应该冷静思考，什么样的治疗对患者*有益，性价比又*高？”陈桢玥说，“至少在高血压上，目前提升公卫服务，包括加强患者教育等，才是提高血压控制率*重要的方法。”
杨辉同样认为，从化学药、抗体、到小核酸药物和基因编辑等，“医学在发展，但不意味着新技术就一定能取代老药。每种治疗方式都有优、劣势，找到各自*合适的疾病分群，包括联合用药等，可能才是*终出路。但总体对病人是有好处，未来可选择的方式会更多。”
橙橙信息咨询商务服务部代办业务，欢迎洽谈合作
1.提供医美诊所、门诊部、医院注册美容主诊证件；（美容外科主治主诊、美容皮肤主治主诊等）；2、代办服务，代办医美诊所、口腔诊所、医疗美容医院、医美整形医院【全国接单】；3、医师变更、新增执业范围;【临床各科室医师均可办理，比如内科变更皮肤科】；4、临床医师提前医美年限并美容主诊备案；【临床各科室医师均可办理，美容皮肤科、美容外科等】；5、医师IP打造，代注册三甲医院、某音黄V认证；小红书认证、百家号认证；6、医美医美诊所、门诊部、医院**报白、开通团购；7、口腔诊所、门诊部、医院**报白/开通团购；8、医师晋升中级、**课程；9、护士实习证明、三甲进修证明、三甲医院注册等；10、医学全日制大专【无条件入学，包毕业取证】;11、主治提前考试、代报名/医师副主任代评/12、医师技能 VIP、药师VIP、中医新确有专长VIP；13、医疗美容规划设计、诊所污水处理、消防验收协助；14、医美诊所装修设计图、优化布局、意见咨询等；15、口腔种植学分直出、官网查询。16.**S级***。欢迎朋友们洽谈
